媒体报道 -- 正文

下级医院初诊 100% 必死疾病,主任:别出院,还有救!

本文作者:查斯汀娜

01.

16 床的患者已经入院好几天了。

这是一名老年女性患者,姓李。看着如今在病床上昏睡不语,并伴随四肢阵阵抖动的患者时,我们都很难想象,3 个月前,她还在我院隔壁的一所重点大学里做一名数学系教授。

据李教授的家属回忆,李教授身体向来健康,高血压、糖尿病等常见的老年慢性病几乎也没有。然而,3 个月前一天下班路上,李教授突然想不起自家的门牌号,在小区里绕了半小时的路才到家。当天李教授还参加了监考,她也就只当自己是劳累过度。

自此之后,李教授逐渐出现了记忆力下降、反应迟钝的现象,经常一转头就忘了自己要做什么、要说什么,同事和家人也偶尔开玩笑说她「老糊涂」了。

随着这一学期的高数课程接近结课,李教授也发现,自己经常在备课中出错,原本信手拈来的繁杂公式也开始变得生疏,还出现了右侧面部麻木的情况。无奈之下,李教授只得选择先回家休养,课程也由教研室的另一位教授接手。

然而,回家休养后,李教授的情况非但没有好转,反而迅速恶化。

老伴发现,平时每天只睡六七个小时的李教授现在每天要睡十三四个小时,而且原本性格温和的她脾气也日益暴躁古怪,甚至,在一次家庭聚会上,李教授竟认不出和自己最亲近的大女儿一家人。

见情况不妙,一家人赶忙将李教授带到了市里一家有名的三甲医院检查,医院经过初步检查和诊断,考虑李教授的情况属于「不明原因脑炎」,给予大剂量皮质类固醇治疗。但是,李教授的病情在住院后进一步加重,还出现了吞咽困难和不自主的四肢抖动。

抱着最后一线希望,家属决定将李教授转运至我院进行进一步诊疗,而随着 120 转运来的,不止是一名陷入昏睡的患者,还有一个让我陷入困境的诊断——「疑似克雅病」。

02.

「克雅病?」师妹看到病例就疑惑地念出了声,「只在课本上看过,我上临床以来还没见过呢。」

我沉默不语,但心中也有同样的困惑。

实际上,此前接诊李教授的医院怀疑克雅病并非完全没有道理。

在前后间隔 3 周的头颅磁共振检查中,DWI 和 FLAIR 序列均发现了李教授双侧顶叶和枕叶皮层存在逐渐进展的「花边征」(即脑回样弥散受限,Gyriform Restricted Diffusion)。

神经内科有句著名的「血氨血糖尿毒症,炎症疯牛上吊死」。DWI 序列「花边征」多见于高血氨、低血糖、尿毒症、脑炎、克雅病、缺血缺氧性脑病,李教授在外院已经排除了高血氨、低血糖、尿毒症和缺血缺氧性脑病这四种情况,也缺乏感染性脑炎典型的发热、头痛等特征,常用于治疗自身免疫性脑炎的大剂量皮质类固醇也未能改善她的症状。

对于大部分并不精于非感染性脑炎的医生来说,下一个「疑似」诊断然后建议转上级医院,自然是对患者最负责任的选择。

但让我不解的是,在收治这名患者以后,无论我多么想要破除克雅病的「诊断怪圈」,一系列检查结果似乎仍在验证这个可怕的答案:

李教授的肿瘤标志物、自身免疫抗体和肝肾功能检查完全正常,脑脊液抗酸染色、墨汁染色、巨细胞病毒 DNA 等针对常见病原体的筛查也一无所获,至于对克雅病诊断具有较高敏感性的 14-3-3 蛋白检测,由于需要外送到专业实验室,一时间也很难拿到结果。

「所以,这个克雅病,就是治不好的对吗?」昨天,在听了我初步的病情交代后,李教授的老伴小心翼翼问道。

「如果真的是克雅病的话,以现在的医疗技术,确实没有什么更好的办法了。」我只能如是回答,「但我们现在还没有十足的把握来证明一定克雅病。」

李教授的老伴叹了一口气:「实在没办法,我们还是想把她接回家里照顾。」他低头看了一眼仍处于昏睡中的爱人,「不想看到她这么受罪下去啊。」

03.

早会,我抱着最后一丝希望,准备好了 16 床患者的资料,在科室进行病例讨论。

「情况就是这样,我们目前还没找到除了克雅病之外的可能。」汇报的结尾,我这样说。

一直沉默翻看着病例的主任突然开口:「片子还能调出来么?包括外院的。」

我赶忙从患者在外院的两次头颅磁共振检查胶片中拣出了几张自认为「有代表性」的,递给了主任,又在电脑上点开了患者前天复查的影像。

主任拿起了外院带来的胶片仔细端详,我偷偷瞄了一眼,是患者一周前复查的磁共振里面的 DWI 序列和 FLAIR 序列的影像。短暂的沉默过后,主任终于开口,声音严厉:「小陆,这样的片子,你就敢说是克雅病?」

我喉咙一紧,整理了半天语言,居然一个字也没憋出来。

「按照现在的指南,拟诊断克雅病的标准是什么?」主任又问。

「进行性痴呆,加上肌阵挛、视觉或小脑障碍、锥体系或锥体外系障碍、运动不能性缄默中的 4 项至少存在 2 项,再加上脑电图、14-3-3 蛋白、磁共振 DWI 或者是 FLAIR 序列检查中至少一项有支持性发现。」

还好在患者入院以后我特意查找了不少关于克雅病的资料,但手心还是渗出了汗。

「书倒是背得不错,」主任话锋一转,「可惜漏了一段,我替你补上,『常规检查不应提示其他诊断』。」

我一时语塞,没有接下这句话。

「脑电图异常这个患者有么?14-3-3 蛋白检测你拿到结果了么?」主任的语气依然严厉,「再看看这个磁共振片子,你确定它很像克雅病的表现么?」

「DWI 和 FLAIR 序列都有『花边征』,顶叶和枕叶也是克雅病常累及的部位……」我赶紧回答。

主任显然对这个回答并不满意,把手里的两张胶片推到我的眼前:「再看。」

我赶紧埋头看片,又经过了几分钟的沉默。「看上去……FLAIR 序列上的花边,比 DWI 序列要强一些。」

「这说明了什么问题?」

我闭了闭眼:「实话说,我不知道。」

「如果你看过的克雅病患者的磁共振片子足够多,你就会发现,克雅病几乎只会出现 DWI 序列的花边强于 FLAIR 序列的情况,而如果是像这例患者一样 FLAIR 序列的花边更强,那就应该先去考虑其他的诊断,而不是和克雅病较劲,」主任说完又指了指电脑,「再看病历。」

一例克雅病患者的头颅磁共振影像,分别显示右侧顶叶(a),顶叶和额叶(b)以及顶叶、枕叶和额叶(c)出现「花边征」,且 DWI 序列的「花边」强度高于FLAIR序列 图:参考文献[4]

我盯着电脑屏幕,用鼠标滚轮翻了半天,突然发现自己从没有注意到患者的「既往病史」一栏写着五个大字:良性胸腺瘤。

我赶紧回忆患者入院以来的其他检查,确实没有明显胸腺瘤的征象,也可能因此我才忽视了这个重要的病史,但无论如何总之现在——完蛋,闯了大祸了。

「胸腺瘤会导致很多自身免疫性疾病,其中也包括自身免疫性脑炎。我看了病程记录,你们只查了最简单的几种副肿瘤抗体,这些抗体大部分和胸腺瘤没什么关系,查了没有发现很正常。现在你要做什么,不用我说了吧。」

主任一边说一边站起身来,准备结束早会:「解决完问题,来办公室找我。」

我赶紧应下,待主任走出门,冲出办公室。

04.

处理完手上的工作,冷静下来,思路也更清晰了一些。

但我仍在主任办公室的门口左右徘徊。

「师姐,不要挣扎了,伸头缩头都是一刀。」师妹突然出现在我背后,「李老师这次是真生气了,你诚恳认错,兴许还有一线生机。」

「你少废话,当初你不也觉得是克雅病。」我压低声音说,紧接着就听到门里传来一声咳嗽,师妹嗖的一下立刻没影了。

我硬着头皮敲开主任办公室。

缓慢挪进去,还没等我想好说什么,主任先发制人地指了指旁边的沙发:「坐。」

「检讨认错的话可以先等会儿说,」刚准备张嘴的我又尴尬地把嘴闭上了,主任抿了一口茶,说:「我先给你讲个故事。」

05.

我也曾经遇到过一名「疑似克雅病」的患者。

那是大概二十年前,我当时拿到了单位的公派进修名额,正在德国某家顶级教学医院的神经内科,跟随著名的神经病学家 S 教授学习,就遇到了这样一名患者。

这名患者也是从当地另一家综合性医院转诊过来的,当时我也年轻,克雅病这个在国内实属罕见,就特别留心,查了很多资料,也仔细研究了患者的病例。

这名患者,我们姑且叫他 H 吧。

两年之前,患者 H 因为抑郁症和双眼视觉异常住进了当地的一家基层医院,多项检查后,只在磁共振上发现了非特异性的脑部脱髓鞘病变,于是医生决定对眼部异常先予以密切观察,给他开了治疗抑郁症的帕罗西汀和阿普唑仑后便安排他出院。

又过了一年半,患者 H 因为左侧肢体轻度偏瘫入住另一家有名的综合性医院,结果新的头颅磁共振检查发现,在 FLAIR 和 T2WI 序列中存在对称的弥漫性脑室旁白质、额叶和颞叶皮层下灰质高信号,视觉诱发电位检查则显示右侧视交叉前视神经传导障碍。

结合患者 H 的症状,当时的医院高度怀疑是多发性硬化。

我现在还留着当年我自己整理的患者 H 的病例资料。

进一步的检查也证实了多发性硬化的猜想——他的脑脊液 IgG 寡克隆带检查呈 3 型阳性,在脑脊液中的寡克隆带之外,还在血液和脑脊液中找到了一致的额外带,这通常标志着存在全身性炎症反应,且评估脑脊液内多特异性 B 细胞免疫的 MRZ 反应中麻疹抗体指数同样呈阳性。

综合考虑之下,初步诊断患者 H 患有多发性硬化,并给予了大剂量甲泼尼龙治疗。

然而,患者 H 的病情在治疗后急转直下,治疗两周后,患者 H 出现了严重的锥体外系症状,还伴随着包括认知障碍、淡漠、疲劳等一系列精神异常。随后进行的磁共振检查显示,在 FLAIR 和 T2WI 序列中存在进行性的对称性颞叶、枕叶和顶叶皮质下高信号——这一结果已经不像是典型的多发性硬化了。

为了解释患者 H 的病情,接诊医生先后提出了多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎,甚至可逆性后部白质脑病等鉴别诊断。然而在经过广泛的自身免疫性疾病、内分泌疾病、感染性疾病的综合筛查之下,他们依旧认为多发性硬化的诊断可能性最大,并在大剂量甲泼尼龙治疗的基础下,还尝试了免疫球蛋白和血浆置换等常用于重度多发性硬化急性发作的治疗,但患者 H 的情况依旧没有好转。

随后,患者 H 的一次脑脊液检查中 14-3-3 蛋白呈阳性,由于这家医院并没有诊断克雅病的经验,他们以「疑似克雅病」的诊断将患者 H 转给了对诊断朊病毒病颇具经验的 S 教授。我这才有幸见识到这样一个病例。

来到我们科室后,S 教授对患者 H 进行的第一项检查仍然是脑脊液生化指标。结果显示,患者 H 存在鞘内 IgG 合成这一明显的血脑屏障受损迹象,而脑脊液中标志着神经细胞受损的 S-100 蛋白和 Tau 蛋白水平更是明显升高。

听到这个结果,S 教授就叹了口气,对我说「白忙活了」。

那个时候是真的年轻,一想到这个这种老外都棘手的病例,我也跃跃欲试。

当时我刚巧看到一篇关于克雅病的资料,里面将 14-3-3 蛋白、Tau 蛋白和 S-100 蛋白的水平联合作为克雅病的标志物。

这名患者这三个指标全阳性,可不就是克雅病吗?

但 S 教授不认同我这个看法,他说:「克雅病的典型表现是双侧基底节及皮质不对称性高信号,纹状体尾状核、丘脑和壳核高信号也很常见,这个患者在基底节、纹状体尾状核、丘脑和壳核四个高敏感部位都没有表现,是克雅病的概率已经堪比中彩票了。」

我不死心,毕竟三个标志物同时升高,难道对我们的诊断真的没有意义?难道影像学检查就不会出现不典型的情况?

然而,面对我的追问,S 教授只是淡淡一笑:「能提出这样的问题,看来你还是太年轻了。这些标志物本身的特异性都很低,因为它们是神经细胞凋亡的标志物,而不是朊病毒存在的标志物。」

到了这里,我才终于咂摸出一些「此路不通」的意味。

我又去翻了很久的资料,最后抓住了前一家医院反复关注的多发性硬化这个点,再去问 S 教授。

S 教授说:「可能对于你的国家和亚洲人来说,多发性硬化是一种罕见病,但你也要知道,多发性硬化在高加索人种里面确实是相对常见的中枢神经脱髓鞘疾病,这个患者当前的检查结果不能保证是多发性硬化,但也不能排除是多发性硬化,仅此而已。」

06.

为了尽快查明患者的病因,S 教授可谓撒下天罗地网,但还是一无所获——包括 JC 病毒、EB 病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、巨细胞病毒在内的一些可以引起脑炎的少见病毒的 PCR 都为阴性,包括上一家医院测过的麻疹病毒同样如此。

S 教授决定使出他的「杀手锏」——立体定向脑活检。

你也知道,脑活检作为绝大多数中枢神经系统疾病诊断的「金标准」,属于一项投入大、回报大的检查。

得益于医院神经外科的支撑,S 教授已经靠脑活检成功诊断了数十例疑难神经疾病患者,且无一出现不可逆后遗症。靠着这样的自信,我们才说服了患者 H 的家属。

患者的脑活检结果显示血管周围T细胞浸润(左上)、小胶质细胞结节、反应性星形胶质细胞增生(右上)和噬神经细胞现象(左下),提示病毒性脑炎 图:参考文献[11]

几天以后,患者 H 的脑活检结果出炉,瞬间震惊了整个科室:病理实验室会诊后认为,标本中没有发现多发性硬化的证据,但不除外患者 H 患有病毒性脑炎。

面对这个结果,甚至是 S 教授也一度直言,他从未见过病程如此波折又找不到病原体的病毒性脑炎。

但证据摆在眼前,由不得你不信。

当时的科室,也像我们今天这样坐下来开了好大一场讨论会,有人主张继续扩大检查范围,重复检查以确认结果,但 S 教授决定再回归到患者已有的检查里,一点一点寻找线索。

我和教授一起关在办公室里看了快一个下午,我眼都要看花的时候,S 教授突然非常激动地招手让我过去:「看这个!我就知道,之前那家医院还是有问题。」

我一看,这是患者 H 的最新一次脑电图检查结果,但一时没有想明白这和之前的医院有什么联系。

「看这里。」S 教授说,「这个患者的脑电图呈现出以 3~4 秒为一个间期的周期性高波幅双相和三相 δ 波,想想看,这个表现会在哪种病毒性脑炎里面出现?」

患者脑电图表现为以 3~4 秒为一个间期的弥漫性、双侧同步性、周期性的高波幅双相和三相 δ 波,并可观察到波幅在左侧颞枕区进一步增高 图:参考文献[11]

亚急性硬化性全脑炎(SSPE)!

这是麻疹的一种罕见、但 100% 致命的并发症。患者在感染某些变异株麻疹病毒后,免疫系统未能完全清除病毒,随后病毒在中枢神经系统内进行了长期复制,最终在某一时刻,麻疹病毒与免疫系统的平衡被打破,免疫系统产生了针对被感染神经细胞的强烈免疫反应,最终导致严重的神经系统炎症。

但是,患者此前在我院和其他医院进行的麻疹病毒检查都是阴性,说不通。

「所以我才说是他们干的好事,」S 教授摊手,「大剂量长时间皮质类固醇治疗可以部分抑制 IgG 型抗体的产生,免疫球蛋白治疗可以暂时性中和掉体内存在的麻疹病毒,而血浆置换更是可以将体内的抗麻疹病毒 IgG 抗体给置换掉。」

这么一套治疗下来,在亚急性硬化性全脑炎这种慢性麻疹感染里面检测不到感染痕迹很正常。

我立刻就懂了,所以在患者刚来到我们医院的时候,这些治疗的效果也还没褪去,麻疹病毒检查依然阴性。但因为我们没有沿用同样的治疗,再测一次,很有可能就会有不同的发现。

果不其然,随后的检查在患者 H 的血清和脑脊液内均发现了极高滴度的麻疹病毒 IgG 抗体,且脑脊液中的麻疹病毒 IgG 抗体部分来源自中枢神经自身合成。

07.

「所以真的是亚急性硬化性全脑炎。」听完这个故事,我喃喃道,「但是和克雅病一样,也是不治之症。」

主任点点头:「最后患者 H 的家属选择将他安排进入临终关怀医院了。」

我还沉浸在对这个曲折病例的震撼和思考中,主任继续了他的讲课:

「这个患者从发病到确诊经历了两年多的折磨,其中还经历了多次误诊,S 教授用瑞士奶酪理论分析了这一点。

首先,不得不承认的是,这个患者的表现确实给人以多发性硬化的典型印象——早期磁共振的『脱髓鞘病变』表现。

先出现视觉障碍和抑郁,在一段长潜伏期后突然新发运动症状提示复发性多发性硬化;出现了多发性硬化典型的视神经病变和 IgG 寡克隆带阳性;MRI 不能排除契合 McDonald 多发性硬化诊断标准的可能性;患者对类固醇治疗一度存有反应……

但当类固醇治疗的反应只是『回光返照』时,其实就不得不怀疑多发性硬化的诊断是否正确了。可惜的是,他们并没有怀疑自己的诊断,而是在不断给自己的诊断丰富理由。

其次,用于测试多发性硬化的 MRZ 反应的阳性标准是中枢神经系统对麻疹、风疹和水痘-带状疱疹病毒的至少两种产生免疫反应,而这例患者的中枢神经系统只对麻疹病毒产生免疫反应,且这种免疫反应可能是全身性的,也就是说,患者可能真实存在某一部位的麻疹病毒复制,而不是单纯存在 MRZ 反应所测试的多特异性 B 细胞免疫反应。

第三,患者的脑电图直到疾病近末期才出现典型 SSPE 表现,患者也缺乏 SSPE 中常见的肌阵挛,如果将这些可以排除 SSPE 的证据和支持多发性硬化的证据相结合时,一般的医生很难不被迷惑。

第四,患者 1969 年出生于克罗地亚,而当地在 1968 年即开展了麻疹疫苗的强制性接种,患者儿时既没有过麻疹症状,也没经历过有资料记载的麻疹流行,这种麻疹近乎被消灭的安逸状况让我们忽视了无症状麻疹感染的可能性,而 SSPE 的患病前提正是要存在麻疹感染。

最后,上一家医院针对多发性硬化的治疗,直接断了自己明确最终诊断的后路。

我前面也和你讲过,他们治疗多发性硬化的三板斧,也就是皮质类固醇、免疫球蛋白和血浆置换,正好可以互相配合清除掉大量的麻疹病毒和麻疹病毒抗体,让我们的实验室检查失灵。

当然,这种清除效应也是暂时的,当患者停止治疗一段时间以后,潜伏的麻疹病毒又会重新开始复制,免疫反应也会再次产生,而我们为患者停止治疗也恰好赢得了确诊的新时机,不得不说,也算是一种巧合吧。」

一顿分析下来,我仿佛看到了年前在主任面前训话的 S 教授,不由得连连点头。

「常见疾病的罕见表现,要远比罕见疾病多见。」主任又喝了一口茶,「如果摆在你面前的鉴别诊断都是罕见疾病,就要好好想一想,是不是自己『鬼打墙』,或者钻了死胡同。」

08.

这之后,16 床患者李教授的诊断愈发明晰。

在脑脊液检查中,我们发现了高滴度的 AMPAR2 抗体,结合她的临床症状以及胸腺瘤病史,我们最终确定李教授所患的是极其罕见的一种自身免疫性脑炎——抗 AMPAR 脑炎。

幸运的是,抗 AMPAR 脑炎虽然罕见,但却是一种可以治愈的疾病,尤其是对李教授这种继发于肿瘤的患者来说,根治肿瘤就有很大概率可以治愈脑炎。

在紧急接受了胸腺瘤切除手术和免疫球蛋白、皮质类固醇联合治疗以后,李教授的病情迅速好转,一个月以后便成功出院。

出院时,李教授和她的家人对我很是感激,李教授更是直接称呼我为她的「救命恩人」。

听到这一谬赞的我心中惶恐,毕竟,我离担得起这样的称赞,还有很长的路要走。

「所以主任那天到底找你怎么说的啊?你怎么检讨的,挨骂了吗?」吃瓜群众师妹又出现了。

实际上,那天主任在讲完了故事后就让我回去了,尽管没有想象中的急风骤雨,但这个二十年前的故事已经给了我足够的震撼与反思。

「想知道啊?」我看着眼前星星眼的师妹,师妹疯狂点头,「你自己去问李老师吧。」

说完,放下抓耳挠腮的师妹不管,我整理好资料,大步前往病房去查看新入院的患者。

「临床诊断有时候颇像探案,我们该做的是通过已知的证据去发现未知的真相,而如果本末倒置,用未知的证据来证实你心中预设的『真相』,那你的诊断再完美也会是一场『冤案』。」

在前往病房的路上,我的脑海中又闪过主任那天最后的几句话。

「冤案」有机会平反昭雪,但生命,不能重来。(策划:z_popeye、监制:gyouza)

致谢:本文经 神经内科主治医师 秦丽丽 专业审核

【注】

神经内科主治医师 秦丽丽 审核意见:

该病例错综复杂,有很多值得学习的知识。比如文中陆医生看到患者的头颅磁共振检查中的 DWI 和 FLAIR 序列符合「花边征」,结合患者病史及各项检查结果,考虑「克雅病」可能性大,但其实当时应该多多思考,比如:克雅病的花边征与患者的花边征是一样的吗?病变的部位也是完全符合的吗?

正如后来主任对陆医生的点拨一样,多多思考往往能让医生有新的思路与看法,那么离正确的诊断也就不远了。另外,患者的病史非常重要,看到「胸腺瘤」一定要有丰富的想象力,因为胸腺瘤的副肿瘤综合征特别多,包括重症肌无力、边缘性脑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎、慢性溃疡性结肠炎、红细胞再生障碍性贫血、微小病变肾病等等。

最后,辅助检查结果是阴性的时候,有时候并不代表完全没有相关疾病的可能性了,一定要思考有无因为用药干扰结果或存在其他特殊情况等。

比如文中第二例病例中,当医生们对患者 H 使用了大剂量长时间的皮质类固醇治疗及血浆置换治疗后,患者 H 的麻疹相关检验检查报告为阴性,但事实上,患者 H 患有的正是与麻疹病毒相关的亚急性硬化性全脑炎,之所以当时检测报告为阴性,是因为当时的治疗干扰了检测结果。

在面对疑难病例时,医生得出最终的诊断就犹如福尔摩斯破案一般,需要不断地思考,不断地抽丝剥茧并最终柳暗花明。

题图来源:图虫创意

参考资料:

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